隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，化學(xué)大分子特別是多肽類藥物的研發(fā)生產(chǎn)現(xiàn)已成為業(yè)界熱點(diǎn)，以司美格魯肽等為代表的多肽類降糖和減肥藥物正在席卷全球市場(chǎng)。
然而，多肽類藥物生產(chǎn)工藝相比小分子藥物更為復(fù)雜，后期工藝包括結(jié)晶、純化和凍干等，僅憑人工操作很難確保每一步驟的一致性和精準(zhǔn)性。
因此，自動(dòng)化生產(chǎn)是提高多肽生產(chǎn)效率、保證質(zhì)量的必要途徑。迄今為止，500L以上規(guī)模的多肽固相合成尚缺乏成熟的自動(dòng)化生產(chǎn)解決方案。
為實(shí)現(xiàn)多肽類藥物的規(guī)?；a(chǎn)，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ/6821.HK，以下簡(jiǎn)稱“凱萊英”）的科研團(tuán)隊(duì)集合CFCT（連續(xù)科學(xué)中心）、CED（化工工程部）和CIMT（智能制造中心）等多個(gè)技術(shù)部門力量，集中攻克多肽生產(chǎn)中涉及到的工藝、設(shè)備和控制軟件等難題，成功實(shí)現(xiàn)了多肽全自動(dòng)規(guī)模化生產(chǎn)。
多肽全自動(dòng)化生產(chǎn)的首個(gè)難關(guān)就是設(shè)備放大。 固相合成儀在反應(yīng)過程中需要投入樹脂，然后不斷地進(jìn)行氨基酸的加成、脫保護(hù)洗脫操作，在這一過程中既要保證樹脂與反應(yīng)物有良好的懸浮混合，又要避免攪拌槳剪切力過大破壞樹脂，同時(shí)固相合成儀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)要滿足適用于多步操作以及多種排料方式的功能要求。 凱萊英化工工程部借助先進(jìn)的模擬手段以及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確定了固相合成儀設(shè)計(jì)方案及攪拌槳放大后的結(jié)構(gòu)特性。借助基于LBM方法的數(shù)值模擬軟件，科研人員獲得設(shè)備放大后，在不同結(jié)構(gòu)攪拌槳、不同攪拌轉(zhuǎn)速下樹脂的分布和槳翼處的最大剪切應(yīng)力，優(yōu)選出最佳的攪拌槳結(jié)構(gòu)。 工程師們還同步考慮了固相合成儀洗脫、壓濾、排料等多步操作工藝要求，借鑒市場(chǎng)已有設(shè)備結(jié)構(gòu)，改良設(shè)計(jì)出更完美的設(shè)備，最終成功實(shí)現(xiàn)了固相合成儀的結(jié)構(gòu)放大。目前新設(shè)備結(jié)構(gòu)已經(jīng)在申請(qǐng)專利，并擬放大應(yīng)用到2000L規(guī)模固相合成儀設(shè)備上。 多肽全自動(dòng)化生產(chǎn)的第二大難關(guān)，是固相合成儀配方系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)。 固相合成過程中每加成一步氨基酸均要重復(fù)進(jìn)行脫保護(hù)、洗脫、偶聯(lián)操作，并且每步操作都涉及到與其他設(shè)備的聯(lián)動(dòng)控制。完全的自控配方設(shè)計(jì)才能保證生產(chǎn)質(zhì)量，而多步重復(fù)操作需要每步操作高度的可靠性，這為整個(gè)系統(tǒng)工藝和自控設(shè)計(jì)造成了巨大挑戰(zhàn)。 凱萊英CFCT團(tuán)隊(duì)與CIMT團(tuán)隊(duì)通力合作，實(shí)現(xiàn)了固相合成儀的單元操作自動(dòng)化，設(shè)備控溫、控壓、滴加、惰性化均無(wú)需人員干預(yù)。 技術(shù)團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上還自主開發(fā)了上位軟件系統(tǒng)，與控制系統(tǒng)無(wú)縫連接，基于配方的自動(dòng)控制，合成儀和輔助設(shè)備可交互狀態(tài)判斷，自動(dòng)判定進(jìn)料時(shí)間和進(jìn)料量，從而實(shí)現(xiàn)整個(gè)固相合成的無(wú)人化生產(chǎn)。 不僅如此，固相合成儀的自動(dòng)控制還受制于整個(gè)公用工程系統(tǒng)和前后工段限制，必須實(shí)現(xiàn)固相合成單元操作過程溶劑隨用隨到，產(chǎn)品與廢溶劑隨排隨出。 為此，在整個(gè)廠區(qū)控制系統(tǒng)架構(gòu)上，CIMT和CFCT工程師打通了整廠DCS、PLC和固相上位軟件的通信聯(lián)系，消除了控制過程中的信息孤島，實(shí)現(xiàn)了整廠控制聯(lián)動(dòng)。 優(yōu)秀的控制離不開良好的化工工藝設(shè)計(jì)，為了保證罐區(qū)符合自控需求，CED團(tuán)隊(duì)結(jié)合大分子生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)了溶劑罐區(qū)定壓輸送系統(tǒng)，使固相合成上位軟件可以成功調(diào)取溶劑罐區(qū)溶劑輸送控制權(quán)，從而使得固相合成釜在生產(chǎn)過程中，在無(wú)須人員操作下可自動(dòng)調(diào)用罐區(qū)控制輸送溶劑。 與新溶劑罐區(qū)類似，廢液罐區(qū)的廢液接收也實(shí)現(xiàn)完全自控操作，生產(chǎn)部門無(wú)須人員確認(rèn)罐區(qū)情況，固成合成釜就能自動(dòng)控制向廢液罐區(qū)排料，并且當(dāng)罐區(qū)液位超限后，固相合成釜也能自動(dòng)進(jìn)入hold狀態(tài)保證生產(chǎn)安全性。 除了固相合成系統(tǒng)，后續(xù)各工段結(jié)合DCS系統(tǒng)也進(jìn)行了大量的自控優(yōu)化設(shè)計(jì)，例如脫保護(hù)液和制備連續(xù)配液，實(shí)現(xiàn)了定時(shí)定量連續(xù)配液連續(xù)輸送；針對(duì)制備系統(tǒng)濃縮量大濃縮規(guī)格要求高的特點(diǎn)，CED工程師還創(chuàng)造性地開發(fā)并優(yōu)化了連續(xù)高效濃縮系統(tǒng)。 這些創(chuàng)新性工作顯著提高了多肽固相合成工藝和裝置的生產(chǎn)效率。在各部門通力合作下，凱萊英固相合成產(chǎn)能從原先的幾百升規(guī)模迅速擴(kuò)大到上萬(wàn)升，已經(jīng)承擔(dān)各類多肽項(xiàng)目的商業(yè)化生產(chǎn)項(xiàng)目。目前公司多條多肽生產(chǎn)線已完成驗(yàn)證工作，部分項(xiàng)目已順利進(jìn)入到商業(yè)化技術(shù)轉(zhuǎn)移階段。 多肽全自動(dòng)規(guī)?；a(chǎn)的成功實(shí)現(xiàn)，是凱萊英在化學(xué)大分子合成領(lǐng)域的重大突破。公司將堅(jiān)持以技術(shù)為驅(qū)動(dòng)，持續(xù)開拓創(chuàng)新，在更多業(yè)務(wù)領(lǐng)域?yàn)榭蛻籼峁﹥?yōu)質(zhì)高效的服務(wù)，賦能全球藥品研發(fā)生產(chǎn)及商業(yè)化進(jìn)程！
