日前，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)在化學(xué)綜合頂尖學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc., 2020影響因子: 14.6）刊發(fā)論文——烯烴和酮的電化學(xué)還原偶聯(lián)（Electroreductive Olefin–Ketone Coupling）DOI：10.1021/jacs.0c11214。這是凱萊英工藝科學(xué)中心與美國(guó)斯克利普斯研究所Phil S. Baran課題組、猶他大學(xué)（University of Utah）Minteer教授課題組合作在有機(jī)電化學(xué)合成領(lǐng)域取得又一重大突破性進(jìn)展，成功解決了傳統(tǒng)反應(yīng)合成效率問(wèn)題，且操作簡(jiǎn)單，具有非常廣闊的應(yīng)用前景和價(jià)值。
叔醇是一種豐富的官能團(tuán)，普遍存在于天然產(chǎn)物、藥物中。一般而言，絕大部分構(gòu)建醇的前體都是酮，由強(qiáng)親核試劑如RMgX或RLi，對(duì)酮直接親核加成得到。雖然該經(jīng)典反應(yīng)已被廣泛使用，但仍具有化學(xué)選擇性低、合成叔醇效率低等弊端，所以反應(yīng)時(shí)需要使用保護(hù)基團(tuán)（圖1）。
近年來(lái)雖有研究報(bào)道在Zr、Ti、Ru和Os催化體系和氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）化學(xué)中，烯烴能夠作為與羰基化合物加成的前體，但仍沒(méi)有非活性酮的分子間加成的例子。僅Shono課題組報(bào)道了非活性酮分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)，以及幾個(gè)分子間的實(shí)例，但尚未有成功應(yīng)用案例。不僅如此，傳統(tǒng)構(gòu)建叔醇的方法仍需要添加有機(jī)金屬試劑、手性輔基或者手性催化劑，且一般只能構(gòu)建一個(gè)手性中心，不僅操作復(fù)雜而且官能團(tuán)容忍性差。因此，對(duì)于叔醇的構(gòu)建需要開(kāi)發(fā)更加優(yōu)化、綠色環(huán)保且條件溫和的新方法。
圖1 使用簡(jiǎn)單的酮構(gòu)建叔醇
凱萊英工藝科學(xué)中心與美國(guó)斯克利普斯研究所Phil S. Baran課題組、猶他大學(xué)（University of Utah）Minteer教授課題組進(jìn)行合作，首次開(kāi)發(fā)了電化學(xué)驅(qū)動(dòng)的非活性酮和烯烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)方法。該工藝不僅底物適用范圍廣，易于放大，且僅利用簡(jiǎn)單的無(wú)隔膜電解槽，對(duì)空氣和水分具有很強(qiáng)的耐受性，能成功解決經(jīng)典反應(yīng)中遇到的一系列瓶頸。
研究團(tuán)隊(duì)率先對(duì)Shono課題組開(kāi)發(fā)的電化學(xué)方法進(jìn)行了重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，收率并不理想，隨后對(duì)陽(yáng)極、電解質(zhì)、電流密度和濃度等條件進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極材料，電解質(zhì)種類和電流大小至關(guān)重要。經(jīng)過(guò)參數(shù)優(yōu)化后，采用廉價(jià)的鋅作為陽(yáng)極獲得最優(yōu)反應(yīng)結(jié)果，使用較小的電流就能保證官能團(tuán)的耐受性，最終實(shí)現(xiàn)了95%的分離產(chǎn)率（圖2）。
圖2 電化學(xué)參數(shù)的重要性
在最佳反應(yīng)條件下，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了該偶聯(lián)反應(yīng)的適用范圍（圖3）。烯烴的取代官能團(tuán)，比如烷基醇(1°、2°和3°)，芳胺，酰胺，丁腈，酯，保護(hù)的氨基酸和雜環(huán)在經(jīng)典的格氏反應(yīng)中經(jīng)常表現(xiàn)不兼容，但在上述經(jīng)參數(shù)優(yōu)化后的反應(yīng)中，都能以中等到良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于酮的底物來(lái)說(shuō)，醚類、保護(hù)胺類、酯類、氨基甲酸酯類、醇類和環(huán)丙烷等官能團(tuán)也有比較好的兼容性，能以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物。不同大小的環(huán)狀酮也能順利反應(yīng)得到醇。值得注意的是，未保護(hù)的甾體取代物同樣能以較好收率形成單一的非對(duì)映體產(chǎn)物。
圖3 電還原烯烴和酮的偶聯(lián)
該工藝可以應(yīng)用于簡(jiǎn)單維生素D類似物、DNA結(jié)合代謝物以及類固醇的合成。相比于原先的制備方法，利用電催化的烯-酮偶聯(lián)反應(yīng)能大大縮短合成路線，提高反應(yīng)效率。在優(yōu)化和拓展底物后，凱萊英技術(shù)團(tuán)隊(duì)選擇丙酮和高烯丙醇作為模型底物，采用在板框電解槽中半連續(xù)電化學(xué)電解方式，對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行放大，最終以63%收率得到100g目標(biāo)還原偶聯(lián)產(chǎn)物（圖4），證明了該路線的有效性及可放大的實(shí)用性。
圖4 不同規(guī)模的電化學(xué)放大
憑借傳統(tǒng)合成無(wú)可比擬的“原子經(jīng)濟(jì)性”的優(yōu)勢(shì)，有機(jī)電化學(xué)合成具有廣闊的應(yīng)用前景，然而實(shí)際規(guī)模化放大生產(chǎn)的成功應(yīng)用案例較少。凱萊英多年來(lái)持續(xù)深耕先進(jìn)綠色制造技術(shù)的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，已在《自然》《科學(xué)》《歐洲化學(xué)》《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》等頂級(jí)行業(yè)期刊發(fā)表多篇相關(guān)文章，積極探索電化學(xué)技術(shù)在規(guī)?；糯笊a(chǎn)中的應(yīng)用和實(shí)踐，先后獲多項(xiàng)專利授權(quán)。此次非活性酮和烯烴的電化學(xué)還原偶聯(lián)反應(yīng)工藝的開(kāi)發(fā)，將有力推動(dòng)電化學(xué)在藥物合成領(lǐng)域的應(yīng)用，引領(lǐng)行業(yè)綠色變革潮流，降低藥品生產(chǎn)成本，提升藥品的可及性。
