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高效是評價合成方案最重要的指標之一，而這包含著更高的產(chǎn)量、更好的選擇性、更高的原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性、更低的能源消耗和更小環(huán)境影響等等。數(shù)百年來，國內(nèi)外的有機化學家們對如何實現(xiàn)高效、清潔的綠色合成孜孜以求。而有機電化學合成技術憑借其污染少（甚至無污染）、產(chǎn)物收率和純度高、工藝流程短、反應條件溫和等優(yōu)點，越來越受到行業(yè)的青睞，凱萊英多年來在這一領域持續(xù)深耕，不斷推動電化學合成在制藥領域的探索及規(guī)?；瘧?，碩果累累。

與傳統(tǒng)有機合成不同，有機電化學合成反應通常發(fā)生在電極上，分子得到或失去電子，削弱化學鍵，從而實現(xiàn)高效合成轉化。電化學技術可以幫助合成新的砌塊，并以新的方式連接原子，是合成和修飾生物活性分子和官能團的有效工具，甚至可以構建傳統(tǒng)化學方法無法合成的分子（表1）。此外，還可選擇性地對復雜分子進行修飾，只要復雜分子中的兩個醇基的氧化電位略有不同，電化學技術就可以選擇性地氧化其中一個。更值得一提的是，電化學合成完全符合綠色化學的12條原則（圖2）。使用電子作為氧化還原劑，不產(chǎn)生廢料，很大程度上提高了合成反應的環(huán)境友好性。此外反應條件溫和，合成工藝更安全，在節(jié)能和減少輔助物料使用等方面也有非常積極的意義。

表1. 電化學反應優(yōu)勢示例

雖然電化學合成技術優(yōu)勢明顯，但目前實際生產(chǎn)中的應用案例依然有限。究其原因，電化學的應用潛力尚未得到充分認知，此外電化學研究對化學家而言門檻較高，具有較大挑戰(zhàn)性。威斯康星大學麥迪遜分校Shannon Stahl教授曾表示，“科研人員不但要掌握傳統(tǒng)化學合成學的相關知識，還要學習電化學所涉及的機械、儀器和分析知識，甚至自制反應設備，這對有機化學家而言的確很有難度”。而現(xiàn)有的有機電化學合成設備一般只適用于小規(guī)模合成，已有輝瑞等知名藥企的工藝化學家在努力探索反應器設計，使其可在最小的占地面積下完成公斤級合成。能否實現(xiàn)在規(guī)?；糯笊a(chǎn)中的應用，是檢驗一項先進技術真正價值的關鍵所在。

圖1. 電化學合成與綠色化學12原則

輝瑞公司研發(fā)人員與美國斯克利普斯研究所（Scripps）化學系教授Phil Baran博士合作開發(fā)出電化學Birch還原反應（圖1）。反應過程以鎂為陽極、鍍鋅鋼絲為陰極，溴化鋰為電解質，三（N,N-四亞甲基）磷酰胺（TPPA）為助劑，1,3-二甲基脲為氫供體，最終電解生成抗帕金森癥候選藥物Sumanirole，成功避免了低溫條件以及堿金屬鋰和大量氨的使用，有效提高了藥物生產(chǎn)安全性。

圖2. 電化學Birch還原合成抗帕金森癥候選藥物Sumanirole

作為全球醫(yī)藥行業(yè)領先的CDMO解決方案提供商，凱萊英醫(yī)藥集團（股票代碼：002821.SZ，以下簡稱“凱萊英”）長期致力于包括電化學在內(nèi)的多項綠色制藥核心技術工藝的開發(fā)與商業(yè)化應用。2017年凱萊英聯(lián)合斯克利普斯研究所和輝瑞公司共同開發(fā)了電化學Ni催化胺化反應，實現(xiàn)了在室溫條件下進行芳烴鹵代物和脂肪胺的交叉偶聯(lián)反應。隨后，研究人員借助電化學分析手段、DFT計算化學和豐富的技術經(jīng)驗，對反應機理進行了詳細的研究，利用簡單易得的Ni催化劑前體，開發(fā)了“第二代”電化學Ni-催化C-N偶聯(lián)反應體系，該反應不僅對一系列含有不同取代基的雜芳環(huán)鹵代物和氨基酸類底物有很好的反應效果，而且同樣適用于核苷、寡肽等藥物分子和天然產(chǎn)物的C-N偶聯(lián)反應。且這一電化學胺化反應易于放大，使用簡單的連續(xù)性電解裝置，可在實驗室順利放大至100g規(guī)模，分離收率達到64%。

相關研究成果《電化學Ni催化芳基胺化反應適用范圍、機理和應用研究》在《美國化學會志》，標志著凱萊英在有機電化學合成及放大應用領域取得突破性進展。此后，凱萊英在《Synlett》上發(fā)表研究成果《電化學C(sp3)-H氟化》，提出一種可穩(wěn)定放大的電化學C-H氟化反應，通過采用易得的氟試劑（Selectfluor），在RVC陽極氧化和硝酸鹽添加劑的促進下，將多種活化或非活化的C-H鍵轉化成相應的C-F鍵。該電化學氧化的C-H電氟化反應具有合成方法簡單、底物適用范圍廣、易于放大等特點。有機化合物的電化學氟化能廣泛適用于多種有機氟化合物的合成，它的高產(chǎn)率和高選擇性是傳統(tǒng)化學方法難以匹敵的。與此同時，方法易于操作，用電作為氧化劑可以避免危險試劑的使用，相信未來電化學氟化技術將在更多領域大展身手，推進綠色化學的進程。

近期，凱萊英與美國斯克利普斯研究所Phil S. Baran課題組、猶他大學Minteer教授課題組合作在《JACS》刊文，首次開發(fā)了電化學驅動的非活性酮和烯烴的還原偶聯(lián)反應方法。該工藝不僅底物適用范圍廣，易于放大，且僅利用簡單的無隔膜電解槽，對空氣和水分具有很強的耐受性，能成功解決經(jīng)典反應中遇到的一系列瓶頸，且操作簡單，具有非常廣闊的應用前景和價值，成為有機電化學合成領域又一重要突破進展。

“業(yè)界對電化學的探索不再只是出于好奇，而已經(jīng)成為研發(fā)人員在設計工業(yè)化放大合成工藝時必須考慮的關鍵問題”，凱萊英首席科學官James Gage博士如是說。多年來，凱萊英研究團隊在電化學合成技術領域持續(xù)投入深耕、積極探索創(chuàng)新，已取得豐碩成果，先后獲得6項專利成果，在國際著名學術期刊上發(fā)表多篇科研論文，且實現(xiàn)在創(chuàng)新藥工業(yè)化放大生產(chǎn)中的有效應用。相信不久的未來，電化學合成技術這一“綠色燈塔”將會照亮更多在藥物合成工藝研發(fā)的征途上砥礪前行的探索者們。讓我們拭目以待，靜待花開。