“做傳統(tǒng)工藝做不了的反應(yīng)、掙傳統(tǒng)工藝掙不到的錢、省傳統(tǒng)工藝省不下的資源、解決傳統(tǒng)工藝解決不了的問題！”面向行業(yè)許下豪言壯語的背后，是凱萊英20余年在工藝變革上沉淀、革新、進(jìn)化之后的底氣，也是其布局下一個20年所依賴的最重要的資本。
連續(xù)性生產(chǎn)工藝的春天來了！
凱萊英醫(yī)藥集團董事長兼CEO洪浩
諸如此類的情況洪浩處理的實在太多，類似的物質(zhì)也不計其數(shù)。而連續(xù)性工藝則能在很大程度上解決這種“安全性”的問題，并且同時來解決穩(wěn)定、高效、環(huán)保等多方面的問題。這是因為本質(zhì)上來說，連續(xù)性工藝將此前的“串聯(lián)”反應(yīng)改成了大量的“并聯(lián)”反應(yīng)。舉個例子來說，相較于傳統(tǒng)的在反應(yīng)釜中反應(yīng)，連續(xù)性工藝技術(shù)下，各類化學(xué)物質(zhì)實際上是在一個一個的2到3毫米直徑的“毛細(xì)管”中反應(yīng)，這種“毛細(xì)管”中通過加壓自然產(chǎn)生的湍流，變成了最好的“攪拌器”，再經(jīng)過各種通路的設(shè)置，使得每一個“毛細(xì)管”中都有十分高效的反應(yīng)在發(fā)生，這樣大量的“毛細(xì)管”中同時反應(yīng)，最終匯集到一個地方，完成最終的生產(chǎn)。
仍然以凱萊英的連續(xù)性臭氧氧化技術(shù)為例，其本質(zhì)上是通過物料和臭氧氣體在柱狀反應(yīng)器中短時間微量逆流接觸和反應(yīng)，從根本上消除因臭氧積聚造成的安全隱患。反應(yīng)結(jié)束后，剩余氧氣還可循環(huán)用于生成臭氧，有機溶劑循環(huán)利用，使用量可減少90%以上，三廢產(chǎn)生量降低75%，避免了常規(guī)反應(yīng)的能源消耗，從而達(dá)到低碳、環(huán)保的目的。
凱萊英全連續(xù)性反應(yīng)實驗室
類似的連續(xù)性工藝技術(shù)，凱萊英用了將近20年不斷在研發(fā)、完善。而這種技術(shù)也給凱萊英帶來了巨大的現(xiàn)實收益。例如很多此前做不了的反應(yīng)，現(xiàn)在能做了；此前速度慢的反應(yīng)，現(xiàn)在可以快速進(jìn)行；而此前十分危險，需嚴(yán)格控制生產(chǎn)條件的一些反應(yīng)，現(xiàn)在則變得很安全。
對應(yīng)的則是凱萊英逐年上漲的業(yè)績，以及一路向好的市值表現(xiàn)。2020年年中報顯示，報告期內(nèi)凱萊英實現(xiàn)營業(yè)總收入12.66億元，同比增長15.81%; 歸屬于上市公司股東的凈利潤3.16億元，同比增長37.63%;而截至發(fā)稿日，其總市值已經(jīng)超過了550億元人民幣。
02 中國制藥工藝變革，道阻且長
“說句難聽的話，大部分中國制藥企業(yè)現(xiàn)在所用的技術(shù)，仍然還是國際上四五十年代甚至是三四十年代所用的技術(shù)，連60年代的技術(shù)都不多見。”
這是不久之前，E藥經(jīng)理人和行業(yè)一位制藥工業(yè)領(lǐng)域的資深人士進(jìn)行對話時，所獲得的信息。言辭之間，不難聽出背后近乎于“恨鐵不成鋼”似的無奈。
洪浩對此倒沒有如此悲觀，但也絕不樂觀。因為的確不少國外多年前已經(jīng)成熟并廣泛運用的技術(shù)，在目前的中國制藥工業(yè)中仍然大行其道。而之所以如此，一方面在于中國的制藥工業(yè)確實在一定程度上本來就落后于世界先進(jìn)水平，二來對于制藥企業(yè)而言，工藝技術(shù)的改進(jìn)并非是一個簡單的決定。
首先工藝的變更有可能直接關(guān)系到一個藥品的注冊情況，其次工藝的改進(jìn)也往往直接意味著資金投入的大量增加，但要命的是這種投入?yún)s不一定能夠快速看到效果，甚至是只有一次性的效果產(chǎn)出。因為每一個藥品可能都有不同的工藝要求，如此一來，對于制藥工業(yè)來說，在工藝改革上進(jìn)行投入的性價比就顯得不那么高。而隨著越來越多CMO公司的出現(xiàn)，大量的制藥企業(yè)也越來越傾向于將生產(chǎn)外包給CMO機構(gòu)。如此一來，自己就更失去了做工藝改進(jìn)的動力。
但即便是對于CMO機構(gòu)來說，能夠在技術(shù)上進(jìn)行顛覆性突破的，也仍然是少數(shù)。除了需要的大量資金投入以及化學(xué)、化工工程和設(shè)備三個團隊必不可少的密切配合之外，是否有足夠的魄力也是影響最終結(jié)果的一個重要因素，例如，是否愿意在二期臨床以前就介入工藝的環(huán)節(jié)。
“很多人認(rèn)為，在二期試驗以前就開始搞工藝，那是大傻瓜?！焙楹聘嬖VE藥經(jīng)理人。這是因為臨床試驗畢竟有很大可能的失敗率，一旦失敗，所有前期投入都可能付諸東流，因此鮮少有人嘗試。
但從凱萊英的動作上來說，洪浩在多年前開始持續(xù)投入連續(xù)性工藝技術(shù)，其實恰恰就是跟這一點因素逆勢而動。
第一，凱萊英敢于在早期時就介入?！爸扑幑に囎畲蟮膯栴}，是在新藥審批的時候需要一起進(jìn)行，所以如果在前面做一期、二期臨床用藥的時候沒有用到新技術(shù)，那到后面就來不及了。我們做的最大事情是什么？就是從早期臨床就開始介入，等到三期臨床要申報的時候，我這個技術(shù)也成熟了，到時候跟它一起申報就可以了。”
那么，如上所說，凱萊英不怕失敗嗎？不怕。從對于早期臨床開始介入來看，洪浩帶領(lǐng)下的凱萊英和其他的公司來說，最大的區(qū)別可能在于凱萊英是真的下決心走這樣一條道路。這就決定了其能夠忍受一次、兩次的投入失敗。但從長期來看，這恰恰是凱萊英收獲巨大回報的原因。不同于制藥工業(yè)，作為CDMO的一個好處是，即便這個項目失敗了，總也有經(jīng)驗可以用在下一個項目上；甚至在這個項目上失敗了，但放在另一個項目上就有可能成功。而這種多年以來通過不斷積累、試錯而為公司所積聚的能量，越來越成為凱萊英的一座護(hù)城河。后來者想要居上，遠(yuǎn)非那么簡單。
第二，凱萊英敢于做大量的研發(fā)投入并且組建一支“精兵隊伍”。目前，凱萊英擁有的國內(nèi)外頂尖專家顧問團隊，已組建了“凱萊英科學(xué)顧問委員會(BSA)”與“凱萊英發(fā)展戰(zhàn)略專家委員會 (BDSA)”，其中不乏諾貝爾化學(xué)獎得主、著名研究所教授、跨國制藥企業(yè)高管、國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)領(lǐng)域權(quán)威專家、學(xué)者及行業(yè)帶頭人。當(dāng)前負(fù)責(zé)項目工藝開發(fā)的副總裁肖毅，師從2001年諾貝爾獎得主野依良治教授，并且在美國默沙東和BMS的工藝部門分別有10年和13年的工藝研發(fā)經(jīng)驗。
更關(guān)鍵的是，洪浩并沒有將連續(xù)性工藝作為凱萊英的唯一技術(shù)優(yōu)勢。電化學(xué)、光化學(xué)、生物酶催化、高通量篩選等，都與連續(xù)性工藝相輔相成，成為構(gòu)建凱萊英技術(shù)帝國的重要組成部分。
例如電化學(xué)，此前凱萊英就聯(lián)合美國斯克利普斯研究所和美國輝瑞公司共同開發(fā)了一項工藝，用鎳作為廉價催化劑參與反應(yīng)，從而極大幫助了全球各大制藥公司減少了貴金屬鈀的使用，從而大幅降低成本。要知道，鈀的價格曾經(jīng)一度突破10400人民幣/盎司，而鎳的價格僅為40人民幣/盎司。
03 下一個時代拼的是工藝
步入2020年，中國的制藥工業(yè)已然走到一個關(guān)鍵階段。應(yīng)該說，自從2015年藥監(jiān)改革以來，一直到國家醫(yī)保局成立，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向已經(jīng)十分清楚。
第一是質(zhì)量要好。
在這一邏輯上，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的進(jìn)行是一個極具說服力的例子。開始時大多數(shù)仿制藥企業(yè)仍紛紛觀望，以為又是一場“雷聲大雨點小”的面子行動，但直到未通過仿制藥一致性評價的企業(yè)開始真正失去市場空間與生存可能時，不少企業(yè)才真正慌亂了，但為時已晚。
另一方面，藥監(jiān)部門開始的對于境外藥品生產(chǎn)基地的現(xiàn)場核查也在說明問題。這一點，美國FDA做的尤為嚴(yán)苛?！癋DA對于制劑的生產(chǎn)要求其實很嚴(yán)格。很有意思的是，有的時候FDA在做現(xiàn)場核查時，看到GMP車間里面有工人在推著車走路，檢查官會在外邊主動向其擺擺手，像是在打招呼。有的時候里面的人看到后也會擺擺手回應(yīng)。但這一擺手，審查就會被扣分。為什么？因為擺手會帶動產(chǎn)生靜電，就會造成樣品質(zhì)量不好?！痹诮邮蹺藥經(jīng)理人采訪時，洪浩笑談到，這種事情時有發(fā)生，但歸根結(jié)底是對質(zhì)量的檢查。
第二，速度要快。
應(yīng)該說，在中國Biotech剛剛興起的幾年時間內(nèi)，實際上中國的新藥研發(fā)持續(xù)經(jīng)歷了很長時間的“空中樓閣”階段。為什么？因為彼時絕大部分企業(yè)還都在研發(fā)階段，尚未進(jìn)入新藥真正上市以及商業(yè)化的階段。但如今，一批龍頭biotech公司都開始迎來了自己商業(yè)化的產(chǎn)品，這就意味著原來僅需要完成實驗室級別的產(chǎn)能如今已經(jīng)完全不夠用了。擺在創(chuàng)新藥企面前的是三個問題：第一，藥品如何能快速的生產(chǎn)出來？第二，藥品如何能高質(zhì)量的生產(chǎn)出來？第三，從實驗室到產(chǎn)能放大，這一過程中如何規(guī)避掉種種風(fēng)險？
而這恰恰是像凱萊英這樣的CDMO公司最擅長的事。在幫一家本土明星新藥公司做NDA申報時，凱萊英憑借著在各環(huán)節(jié)上的豐富經(jīng)驗積累，成功的將原本需要3個月左右的現(xiàn)場核查，縮短至了30天，從而大大加快了新藥的上市步伐。
第三，成本要低。
當(dāng)前已經(jīng)可以看得很清楚，針對原研藥的醫(yī)保談判、針對仿制藥的帶量采購，都在說明成本在未來會是決定企業(yè)市場勝負(fù)乃至生死存亡的關(guān)鍵指標(biāo)。
如何降低成本？顯然過往的一些簡單粗暴的操作并不可取，蜀中蘋果皮事件的教訓(xùn)至今還在每個醫(yī)藥人耳邊回響。
第四，污染要小。
隨著各地對于環(huán)保的要求越來越高，一些很容易產(chǎn)生三廢，或者是沒有能力處理好三廢的制藥企業(yè)實際上受到了很大程度上的限制。誰能夠處理好這個問題，一定程度上誰就掌握了市場的主動權(quán)。
因此，相較于營銷變革、創(chuàng)新變革來說，工藝變革同樣是一件必然要進(jìn)行的事情。
“未來20年將是屬于工藝的時代?！睂Υ耍楹骑@然很有信心。
