近日，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ，簡(jiǎn)稱“凱萊英”）首席科學(xué)官（CSO）Dr. James Gage 就凱萊英在連續(xù)性反應(yīng)領(lǐng)域的諸多經(jīng)驗(yàn)，包括應(yīng)用范疇、關(guān)鍵步驟以及對(duì)未來(lái)商業(yè)化原料藥的重要性等進(jìn)行了精彩分享。在定制合成未來(lái)方向的討論中，連續(xù)性反應(yīng)伴隨著更高程度的自動(dòng)化，更是作為API領(lǐng)域的革命性新技術(shù)被提及，有望帶來(lái)制藥工業(yè)4.0。
Dr.James Gage采訪分享 基于凱萊英超過(guò)8年的連續(xù)化反應(yīng)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，Dr. James Gage分享道：最適合應(yīng)用連續(xù)反應(yīng)包括涉及不穩(wěn)定中間體的快速反應(yīng)、危險(xiǎn)反應(yīng)（劇烈放熱、氣體逸出或使用危險(xiǎn)化學(xué)品）、光化學(xué)反應(yīng)、電化學(xué)反應(yīng)、氣體參與反應(yīng)或極高/極低溫反應(yīng)。 對(duì)于大多數(shù)連續(xù)性反應(yīng)客戶需求，凱萊英能夠在為了此目的建立的篩選平臺(tái)上快速進(jìn)行可行性研究。如果我們是被要求從頭開始設(shè)計(jì)一個(gè)連續(xù)性反應(yīng)工藝，我們會(huì)根據(jù)客戶的要求設(shè)計(jì)一個(gè)合適的合成條件，通?？紤]的參數(shù)是溶解度、動(dòng)力學(xué)、溫度和壓力。一旦工藝建立后，我們會(huì)通過(guò)高通量篩選的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化。在某些特定情況下，我們會(huì)針對(duì)個(gè)別反應(yīng)專門建造特定的連續(xù)性反應(yīng)器。大多數(shù)情況下的連續(xù)性反應(yīng)裝置是從現(xiàn)有的組件中選擇相應(yīng)的部件組裝而成。在我們認(rèn)為最優(yōu)化的設(shè)備鏈確定后，不論是定制的或現(xiàn)有部件組裝的，我們都會(huì)進(jìn)行小試。一旦小試成功，便可直接進(jìn)行non-GMP生產(chǎn), 對(duì)于GMP的生產(chǎn)可能還需要更多的工作。 在進(jìn)行GMP連續(xù)化生產(chǎn)或使用某些特定化合物時(shí)，清潔驗(yàn)證可能會(huì)遇到挑戰(zhàn)，這取決于設(shè)備的設(shè)計(jì)。確保成功始于良好的工程原則：確保材料相容性，避免產(chǎn)生不必要角度或接頭的“死區(qū)”，以及模塊化組裝/拆卸。如果遵守這些原則，對(duì)連續(xù)反應(yīng)器進(jìn)行清潔驗(yàn)證與間歇式反應(yīng)器沒(méi)有太大區(qū)別。 其他化學(xué)生產(chǎn)操作包括淬滅，萃取和濃縮，如果實(shí)現(xiàn)連續(xù)化后，也將從中受益。凱萊英已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了這些操作的連續(xù)化，而且進(jìn)行了連續(xù)化生產(chǎn)。另外，整體上來(lái)看，結(jié)晶和分離實(shí)現(xiàn)連續(xù)化后，也可以從中受益。至于自動(dòng)化控制，凱萊英很大程度上依賴于PLCs（可編程邏輯控制器）建立反饋實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制，例如控制堿的加入速率，以控制體系pH值在某一確定的范圍內(nèi)。從廣義上來(lái)講，即使最終出于流程擴(kuò)展的目的而設(shè)計(jì)出持續(xù)監(jiān)控的需求，凱萊英仍會(huì)使用在線分析工具來(lái)指導(dǎo)開發(fā)決策。 模塊化連續(xù)反應(yīng)裝置的使用，將使不同功能的模塊化設(shè)備能夠快速組裝，以滿足不同工藝的要求。不僅縮短了設(shè)備改造的過(guò)程，大大縮短了設(shè)備開發(fā)和準(zhǔn)備的周期。模塊化連續(xù)反應(yīng)工廠的挑戰(zhàn)包括穩(wěn)定性、清潔設(shè)備鏈以及自動(dòng)化程序的開發(fā)和驗(yàn)證。 在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里，部分連續(xù)模式和部分批次模式的頻繁切換，會(huì)減弱全連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程在生產(chǎn)周期上的變革性影響。從某種程度上，只要我們實(shí)現(xiàn)了全連續(xù)化生產(chǎn)，制造策略就會(huì)發(fā)生根本轉(zhuǎn)變。 連續(xù)化學(xué)有助于我們實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)，比如通過(guò)利用新的合成策略，特別是無(wú)溶劑反應(yīng)條件，可以減少?gòu)U物產(chǎn)生；通過(guò)應(yīng)用連續(xù)化，可以提高不穩(wěn)定中間體或產(chǎn)物的收率；應(yīng)用連續(xù)萃取技術(shù)在提高萃取效率的同時(shí)，也可以減少萃取溶劑和水溶液得使用；此外，通過(guò)連續(xù)蒸餾，開發(fā)了溶劑原位回收系統(tǒng)，減少新鮮溶劑的使用。 在凱萊英，我們積極開展企業(yè)與大學(xué)間的交流合作，向化學(xué)和工程專業(yè)的學(xué)生展示最新的連續(xù)化應(yīng)用成果，最終將為連續(xù)化學(xué)專業(yè)學(xué)生建立起一個(gè)教育實(shí)踐體系。 在隨后的圍繞定制合成與合同制造的未來(lái)引領(lǐng)方向小組討論中，各位參與討論的行業(yè)專家也提到相比于類似汽車等其他工業(yè)領(lǐng)域，API生產(chǎn)還是傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)，新技術(shù)比如連續(xù)反應(yīng)正在進(jìn)入API生產(chǎn)中，以及更高程度的自動(dòng)化將帶來(lái)工業(yè)4.0。 隨著全球創(chuàng)新藥需求的增加、日益嚴(yán)格的環(huán)境監(jiān)管下，連續(xù)性反應(yīng)等創(chuàng)新及尖端研發(fā)技術(shù)將有助于提高創(chuàng)新藥物生產(chǎn)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。IUPAC國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)于2019年評(píng)選出可以影響人類未來(lái)可持續(xù)發(fā)展的十大化學(xué)技術(shù)，凱萊英前瞻性布局的兩大核心技術(shù)連續(xù)性反應(yīng)和酶進(jìn)化技術(shù)就位列其中。此前學(xué)術(shù)期刊JMC曾刊發(fā)文章指出，約有一半的反應(yīng)均可受益于連續(xù)反應(yīng)。但真正將連續(xù)反應(yīng)廣泛應(yīng)用在制藥領(lǐng)域，需要從早期研發(fā)、工藝優(yōu)化、放大生產(chǎn)均具備相應(yīng)能力并緊密配合，且只有對(duì)其應(yīng)用可能性及設(shè)備充分了解的前提下，才能充分發(fā)揮連續(xù)性反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。而凱萊英通過(guò)在綠色制藥連續(xù)反應(yīng)領(lǐng)域多年深耕，自主設(shè)計(jì)開發(fā)的一系列連續(xù)反應(yīng)裝置，成功實(shí)現(xiàn)了在醫(yī)藥精細(xì)化工領(lǐng)域的規(guī)?；瘧?yīng)用。目前這些技術(shù)已廣泛應(yīng)用到抗病毒、抗癌等重大疾病領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)上噸級(jí)的規(guī)模化連續(xù)性生產(chǎn)，推動(dòng)成本、能耗、三廢的大幅度降低，凱萊英也成為全球極少數(shù)將綠色制藥技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)藥商業(yè)化生產(chǎn)及中試生產(chǎn)的企業(yè)之一。 日前，凱萊英投資認(rèn)購(gòu)了由連續(xù)性反應(yīng)技術(shù)領(lǐng)袖人物創(chuàng)立的Snapdragon Chemistry, 雙方將憑借彼此在連續(xù)反應(yīng)技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)布局及領(lǐng)先技術(shù)，攜手推動(dòng)連續(xù)反應(yīng)這一綠色制藥技術(shù)的加速應(yīng)用與發(fā)展。作為深耕行業(yè)二十余年的全球CDMO領(lǐng)先企業(yè)，凱萊英憑借深厚的技術(shù)積淀和經(jīng)驗(yàn)積累，不斷將連續(xù)反應(yīng)等新技術(shù)應(yīng)用在全球客戶的大規(guī)模生產(chǎn)項(xiàng)目中，將有力助推綠色化學(xué)及制藥領(lǐng)域工業(yè)4.0的到來(lái)！ 1
