近日，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ；以下簡(jiǎn)稱“凱萊英”）在美國(guó)化學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)期刊《Org.Process Res. Dev.》上刊發(fā)論文（Semi-continuous Process for GMP Manufacture of a Carbapenem Intermediate Via Carbene Insertion Using an Immobilized Rhodium Catalyst），介紹了采用固定化銠催化劑與半連續(xù)工藝進(jìn)行碳青霉烯中間體的GMP百公斤級(jí)生產(chǎn)的新方法，這是凱萊英在連續(xù)化生產(chǎn)應(yīng)用領(lǐng)域的又一重大突破。
研究發(fā)現(xiàn)，帶有酯基結(jié)構(gòu)的單體4c和相應(yīng)的交聯(lián)劑5c得到的負(fù)載銠催化劑能獲得最理想的結(jié)果，催化劑可以回收套用6次，產(chǎn)品的收率可以達(dá)到90%以上，并且反應(yīng)6次之后銠的總流失率僅為5.92%（圖1）。同時(shí)負(fù)載催化劑的合成經(jīng)過優(yōu)化后也十分簡(jiǎn)便，(4-乙烯基苯基)甲醇與葵二酸在DCC條件下縮合可以以合適的比例同時(shí)得到單體4c及5c的混合物，經(jīng)過簡(jiǎn)單的后處理即可進(jìn)行懸浮共聚得到高分子聚合物骨架（圖2）。
圖2. 優(yōu)化后高分子聚合物的合成
凱萊英研發(fā)人員將上述方法得到的最優(yōu)催化劑繼續(xù)用于連續(xù)反應(yīng)的研究。針對(duì)EP兩階段反應(yīng)的特點(diǎn)，經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)驗(yàn)證和化工計(jì)算，分別設(shè)計(jì)了連續(xù)固載反應(yīng)柱及管式反應(yīng)器，各自用于連續(xù)合環(huán)反應(yīng)及連續(xù)酯化反應(yīng)（圖3）。這兩個(gè)階段反應(yīng)都需要精確的物料配比及嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度和壓力，整套裝置采用DCS自動(dòng)化精確控制各原料進(jìn)料量及系統(tǒng)溫度壓力，并通過在線HPLC監(jiān)測(cè)，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。該連續(xù)生產(chǎn)線遵從國(guó)際化質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，完成的3批（100公斤/批）驗(yàn)證生產(chǎn)，產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)均到達(dá)要求。此次驗(yàn)證生產(chǎn)也是凱萊英公司連續(xù)反應(yīng)GMP生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的成功典范。采用連續(xù)反應(yīng)較批次反應(yīng)擁有諸多顯著優(yōu)勢(shì)，包括生產(chǎn)周期短、產(chǎn)能高、占地面積小、能耗減少、三廢降低、生產(chǎn)成本顯著降低。
圖3.連續(xù)反應(yīng)生成工藝流程示意圖
凱萊英作為全球醫(yī)藥CDMO行業(yè)領(lǐng)先企業(yè)，始終以技術(shù)革新為核心驅(qū)動(dòng)力，多年來持續(xù)深耕綠色制藥技術(shù)的研發(fā)創(chuàng)新與商業(yè)化應(yīng)用。歷經(jīng)二十余年的深厚積淀，迄今已實(shí)現(xiàn)了多個(gè)創(chuàng)新藥品種關(guān)鍵中間體及原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)，由此成為全球?yàn)閿?shù)不多的將連續(xù)反應(yīng)技術(shù)延伸應(yīng)用于生產(chǎn)制造的企業(yè)之一。
未來，凱萊英將不斷革新研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)一步推動(dòng)連續(xù)反應(yīng)等綠色制藥關(guān)鍵技術(shù)的規(guī)?；瘧?yīng)用，通過技術(shù)幫助客戶提高研發(fā)效率，降低商業(yè)化產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，推動(dòng)全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展！
