作為一種反復發(fā)作的血管性頭痛，偏頭痛已成為WHO公認的全球十大最易致殘疾病之一。由于其病患總數龐大、疼痛持續(xù)時間較長、伴有多種并發(fā)癥，各大藥企針對偏頭痛的藥物研發(fā)探索從未止步。從上世紀90年代曲普坦類緩解性藥物的問世直至2018年第一款預防性偏頭痛的CGRPR單抗靶向藥物經FDA審批上市，預防性及急性治療類偏頭痛藥物市場逐漸打開新局面。
一、偏頭痛藥物研發(fā)現狀及市場情況
偏頭痛是一種常見的由神經系統(tǒng)異常引發(fā)的血管性頭痛。據不完全統(tǒng)計，全球飽受偏頭痛折磨的病患總數超過10億人，約占全球人口總數的1/7，高發(fā)人群以女性為主，占總病患數的3/4。從偏頭痛病患全球分布來看，其中美國病患總數約為3300萬例，日本病患總數達800萬例，中國總數約為1300萬例。根據WHO發(fā)布的數據，偏頭痛或其他嚴重頭痛的患者每年平均會超過7天無法正常工作或活動。美國某基金會稱，美國每年與偏頭痛相關的醫(yī)療成本和生產力損失高達約360億美元。鑒于偏頭痛對社會、經濟、個人造成的重大負面影響，新型急性偏頭痛治療方法的市場需求十分迫切。
醫(yī)藥魔方全球新藥數據庫NextPharma數據顯示（表1），2018年，安進/諾華Aimovig（Erenumab）、梯瓦Ajovy（Fremanezumab）、禮來Emgality（Galcanezumab）的三款CGRP單抗藥物最早在美國獲批上市。迄今為止， FDA先后批準了7款偏頭痛新藥，其中6款為CGRP/CGRPR類藥物，多用于對偏頭痛的預防及急性救治。
Source：醫(yī)藥魔方全球新藥數據庫NextPharma
已上市的CGRP/CGRPR藥物中（表2），早期獲批的CGRP/CGRPR新藥均以皮下注射形式給藥，而靈北公司的Vyepti(eptinezumab)給藥途徑為靜脈注射，其安全性要高于皮下注射，同時服用藥量為每季度100mg，藥性更加穩(wěn)定且病患依從性更強。Biohaven的Nurtec(rimegepant)口服崩解片則無需注射，甚至無需飲水送服，作為FDA第一個批準的小分子CGRP受體拮抗劑，其給藥途徑更加靈活便捷。
表2：已上市CGRP/CGRPR新藥對比
Source：醫(yī)藥魔方全球新藥數據庫NextPharma
查詢各公司2019年度財務數據，早期批準上市的CGRP/CGRPR單抗新藥單價一致，最小包裝單價均在600美元左右（表3），服藥周期是每月一次。最早獲批上市的安進/諾華的Aimovig(Erenumab)領跑CGRP/CGRPR單抗新藥2019年度銷售額榜單（表4），高達4.09億美金；禮來的Emgality(Galcanezumab)與梯瓦的Ajovy(Fremanezumab)獲批上市時間相近，但2019年度銷售額卻存在一定差距，禮來的Emgality(Galcanezumab)2019年度銷售額為1.62億美元, 梯瓦的Ajovy(Fremanezumab) 2019年度銷售額僅為0.92億美元。隨著全球CGRP/CGRPR新藥開發(fā)提速，預計未來將有更多的創(chuàng)新藥企進入偏頭痛領域的新藥研發(fā)賽道。
表3：已上市CGRP/CGRPR新藥最小包裝單價（美元）
表4：已上市CGRP/CGRPR新藥2019年度銷售額（億美元）
Source：醫(yī)藥魔方全球新藥數據庫NextPharma
二、Biohaven首款治療偏頭痛鼻內CGRP受體拮抗劑進入臨床III期
3月23日，Biohaven制藥公司宣布偏頭痛急性治療藥物Zavegepant進入臨床III期（圖1）。這是Biohaven繼成功上市治療成人偏頭痛Nurtec ODT口腔崩解片后的又一創(chuàng)新成果。
圖1. 偏頭痛噴劑Zavegepant
Source:Biohaven官方網站
Zavegepant是用于偏頭痛的急性和預防性治療的第三代小分子CGRP受體拮抗劑，也是唯一一個處于臨床III期的鼻內CGRP受體拮抗劑，具有親和力高、選擇性強、結構獨特等諸多優(yōu)勢，上市后引發(fā)業(yè)內廣泛關注。Zavegepant的主要作用機理主要是通過阻斷CGRP神經遞質信號通路，從而抑制在偏頭痛病理生理學相關的神經系統(tǒng)區(qū)域中CGRP神經肽的生物活性及其受體表達。目前，鼻內Zavegepant搭配Aptar Pharma公司的單劑量系統(tǒng)（UDS）進行給藥的設備已獲得批準。
根據Biohaven官網發(fā)布的研發(fā)管線數據，Zavegepant臨床I期試驗中初步PK曲線與其他小分子CGRP受體拮抗劑相比，達到靶向治療最大濃度時間（Tmax）節(jié)點明顯提前。而在2019年12月Zavegepant臨床II/III期試驗中，Biohaven研發(fā)部門設計了一項隨機且含有安慰劑對照組的關鍵性試驗（BHV3500-201），此項研究共涉及接受Zavegepant治療的1673名急性偏頭痛患者。試驗數據表明（表5），在10 mg和20 mg治療組中，與安慰劑相比，Zavegepant于2小時內達到頭痛緩解和無偏頭痛相關癥狀發(fā)生的患者比例具有統(tǒng)計學意義。其中，10 mg和20 mg治療組中達到頭痛緩解的患者比例分別為22.5%和23.1%，而對照組中，達到預期效果的患者比例為15.5%。此外，Zavegepant還具有較好的早期活性表現，包括使患者在15分鐘內迅速緩解疼痛，在30分鐘內恢復正常，并在48小時內持續(xù)起效。與安慰劑相比，Zavegepant在偏頭痛急性治療中的有效性和安全性在臨床II/III期試驗中得到證實。
表5：Zavegepant含有對照組的關鍵性實驗（BHV3500-201）數據
Source: Biohaven Achieves Positive Topline Results in Pivotal Phase 2/3 Study of Vazegepant, The First and Only Intranasal CGRP Receptor Antagonist in Clinical Development for the Acute Treatment of Migraine
4月8日，FDA批準Biohaven啟動Zavegepant治療COVID-19感染相關肺部并發(fā)癥的臨床II期研究。此次研究將與托馬斯·杰斐遜大學和其他學術性醫(yī)療機構合作，繼續(xù)評估CGRP受體阻斷劑在減輕過度免疫反應方面的潛在益處。
Biohaven是一家專注于創(chuàng)新一流療法開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司，以改善衰弱性神經和神經精神疾病患者的生活為最終使命。Biohaven公司首席執(zhí)行官Vlad Coric曾表示：“基于與FDA的積極互動，我們期待在年中推進III期臨床試驗，即鼻用10mg 劑量Zavegepant用于偏頭痛的急性治療。如果臨床III期試驗獲得陽性結果，我們將有可能在2021年提交Zavegepant鼻內制劑的新藥申請（NDA）?！?/span>
CGRP單抗及受體拮抗劑的獲批上市，以及口服和鼻噴劑的創(chuàng)新給藥方式為偏頭痛患者帶來對抗疾病的全新希望。在未來的研究中，CGRP單抗及受體拮抗劑將繼續(xù)引領偏頭痛藥物研發(fā)領域的新航向，為更多患者帶去健康福音。
參考文獻：
1、Biohaven官方網站
https://www.biohavenpharma.com/
2、《300億美元偏頭痛藥物市場：6款CGRP新藥入局角逐》
https://mp.weixin.qq.com/s/_eD872dzOe7TLW-YhnHBRA
3、《Biohaven to Advance Vazegepant into Phase 3 for the Acute Treatment of Migraine Following Successful End of Phase 2 Meeting with FDA》
https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-to-advance-vazegepant-into-phase-3-for-the-acute-treatment-of-migraine-following-successful-end-of-phase-2-meeting-with-fda-301027933.html
4、《Biohaven Achieves Positive Topline Results in Pivotal Phase 2/3 Study of Vazegepant, The First and Only Intranasal CGRP Receptor Antagonist in Clinical Development for the Acute Treatment of Migraine》
https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-achieves-positive-topline-results-in-pivotal-phase-23-study-of-vazegepant-the-first-and-only-intranasal-cgrp-receptor-antagonist-in-clinical-development-for-the-acute-treatment-of-migraine-300976000.html
