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酶工程技術(shù)案例︱“升級(jí)改造”單加氧酶,高效催化手性亞砜
2020-02-17 11:36

有機(jī)硫化物在藥物合成領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用價(jià)值,光學(xué)活性的亞砜作為一類(lèi)重要的手性催化劑和配體,也日漸成為誘導(dǎo)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的重要工具。它不僅可以作為手性輔劑和中間體合成復(fù)雜的天然產(chǎn)物,同時(shí)作為手性藥物也具有重要的經(jīng)濟(jì)意義,如消炎藥舒林酸、治療胃潰瘍藥奧美拉唑、抗菌素司帕索霉素等都含有硫原子手性中心。


手性亞砜的生物合成方法通常是利用單加氧酶對(duì)硫醚進(jìn)行手性催化氧化反應(yīng),與使用過(guò)渡金屬催化劑的昂貴、過(guò)度氧化以及副產(chǎn)物過(guò)多以及三廢處理等問(wèn)題相比,生物合成方法具有高底物專一性、高立體選擇性、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn),但是從自然界中篩選的單加氧酶還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到工業(yè)化應(yīng)用的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和要求,因此尋求高催化效率和高底物耐受性的硫醚單加氧酶仍是其難點(diǎn)和瓶頸。



凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(股票代碼:002821.SZ,以下簡(jiǎn)稱凱萊英)技術(shù)團(tuán)隊(duì)通過(guò)酶庫(kù)篩選和定向進(jìn)化工程技術(shù),對(duì)野生酶進(jìn)行了全面的“升級(jí)改造”,解決了天然單加氧酶活性低副產(chǎn)物較高的問(wèn)題。經(jīng)過(guò)對(duì)工藝的系統(tǒng)性優(yōu)化后,使自主研發(fā)的單加氧酶達(dá)到了工業(yè)化生產(chǎn)的要求。


在整個(gè)酶升級(jí)改造的過(guò)程中,研究人員充分利用計(jì)算機(jī)輔助模擬技術(shù)對(duì)進(jìn)化設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化,通過(guò)理性進(jìn)化和非理性進(jìn)化的手段,經(jīng)過(guò)多輪進(jìn)化和篩選得到的單加氧酶突變體活性提高了10倍左右,其穩(wěn)定性、可溶性表達(dá)和選擇性上均得到了提高。可耐受的底物濃度提高了50%左右,副產(chǎn)物砜的含量也降低了10倍以上,催化效率獲得大幅提升。同時(shí),凱萊英技術(shù)團(tuán)隊(duì)還對(duì)發(fā)酵工藝進(jìn)行了一系列優(yōu)化,徹底解決了酶源的問(wèn)題。


要將單加氧酶突變體應(yīng)用到催化合成手性亞砜的生產(chǎn)中,完成從實(shí)驗(yàn)室到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的放大并非一蹴而就,這個(gè)過(guò)程也同樣面臨著挑戰(zhàn)。比如說(shuō),反應(yīng)體系為固液氣三相非均相反應(yīng),放大難度很高。凱萊英技術(shù)團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)反應(yīng)設(shè)備結(jié)構(gòu)上的調(diào)整并結(jié)合工程計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)確定最佳參數(shù)對(duì)反應(yīng)逐步放大,通過(guò)引入自動(dòng)化檢測(cè)系統(tǒng)以控制放大過(guò)程中過(guò)氧化物的生成,解決了底物分散性差等諸多問(wèn)題,實(shí)現(xiàn)了可以在溫和的條件下輕易的引入手性中心,突破了手性亞砜中間體綠色合成的瓶頸和難點(diǎn)。目前,相關(guān)技術(shù)已成功放大到8000L規(guī)?;a(chǎn)項(xiàng)目中,產(chǎn)物手性亞砜ee值大于99%,de值大于99%,產(chǎn)品純度>97%,收率由65%提高到80%。


凱萊英通過(guò)對(duì)單加氧酶的升級(jí)改造,為手性亞砜類(lèi)化合物的綠色合成建立了高效的方法,并且實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化生產(chǎn),這是凱萊英在推動(dòng)創(chuàng)新綠色技術(shù)的應(yīng)用道路上的又一重要里程碑。多年來(lái),凱萊英專注于生物酶催化等領(lǐng)域的綠色制藥技術(shù)開(kāi)發(fā)與工業(yè)化應(yīng)用,致力于應(yīng)用生物技術(shù)開(kāi)發(fā)更高活性、更強(qiáng)穩(wěn)定性和更長(zhǎng)生命周期的新酶,重塑藥物合成途徑,讓制藥工藝更綠色、更安全、更可靠。

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