近年來(lái)，國(guó)際上對(duì)于藥品質(zhì)量和安全環(huán)保提出了更高的要求，生產(chǎn)工藝是藥品質(zhì)量安全、有效和穩(wěn)定的重要保障，良好的藥品生產(chǎn)工藝可以為制藥企業(yè)和社會(huì)創(chuàng)造更多價(jià)值。藥品研發(fā)的周期長(zhǎng)、費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大，如何利用有限的資源開發(fā)更穩(wěn)定、更安全、更高效的生產(chǎn)工藝以滿足申報(bào)要求和商業(yè)化生產(chǎn)需求是全行業(yè)需要探討的課題。
QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）理念在整個(gè)制藥領(lǐng)域中的重要性越來(lái)越高，質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。要獲得良好的設(shè)計(jì)，必須增加對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知和對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程控制，這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。DoE（Design of Experiment，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）是實(shí)施QbD研發(fā)理念的重要工具之一，是探究對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量有顯著影響的物料屬性、工藝參數(shù)及其設(shè)計(jì)空間的最有效途徑。將QbD理念貫穿整個(gè)研發(fā)過(guò)程，對(duì)原料、處方、工藝各因素屬性做影響評(píng)估，使用包括DoE等手段建立合理的設(shè)計(jì)空間，在藥品的整個(gè)生命周期中應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，這也是FDA的申報(bào)要求。
DoE是以數(shù)學(xué)上的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)理論為基礎(chǔ)，通過(guò)考察工藝參數(shù)與實(shí)驗(yàn)輸出之間的模型關(guān)系，評(píng)估工藝參數(shù)之間的交互作用，進(jìn)而識(shí)別出最優(yōu)工藝條件的一種結(jié)構(gòu)化、組織化的實(shí)驗(yàn)方法。它是工藝開發(fā)系統(tǒng)有效的實(shí)驗(yàn)方法和QbD實(shí)施的基礎(chǔ)。
傳統(tǒng)的工藝開發(fā)往往采用單變量篩選實(shí)驗(yàn)方法，不僅工作量巨大，無(wú)法回避的是局部小優(yōu)化的結(jié)局，從而失去發(fā)現(xiàn)最佳質(zhì)量控制條件的機(jī)會(huì)。DoE是基于現(xiàn)代優(yōu)選法的數(shù)學(xué)手段，能有效克服傳統(tǒng)方法試驗(yàn)周期長(zhǎng)、成本高、試驗(yàn)方法粗糙，不能有效評(píng)估輸入間的相互影響等缺點(diǎn)，不僅可以在相同資源條件下得到更全面有效的工藝信息，而且能夠解決傳統(tǒng)方法不能解決的參數(shù)之間的交互作用問題，進(jìn)而識(shí)別出真正的最優(yōu)工藝條件，確定關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)的變化范圍，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量在工藝研發(fā)階段的全方位控制。
DoE不僅是工藝開發(fā)的工具，更是一個(gè)質(zhì)量管理的工具。對(duì)于原料藥研發(fā)和生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程來(lái)說(shuō)，原料藥的質(zhì)量直接決定了藥品的質(zhì)量，進(jìn)而影響著患者的生命安全。在行業(yè)快速發(fā)展的過(guò)程中，如何確保產(chǎn)品的質(zhì)量是每個(gè)醫(yī)藥人共同面對(duì)的核心問題，而DoE技術(shù)是解決這個(gè)問題最快速有效的方法之一。
雖然 ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）Q8 和 Q11 指南已經(jīng)提出把 DoE 作為 QbD 的關(guān)鍵技術(shù)模塊，應(yīng)用于制藥技術(shù)的開發(fā)（原料藥工藝開發(fā)、分析方法開發(fā)、制劑工藝開發(fā)）等，但國(guó)內(nèi)對(duì)DoE研究重要性的認(rèn)知尚不足，也缺乏專業(yè)的實(shí)施團(tuán)隊(duì)，造成因質(zhì)量管控不過(guò)關(guān)而延遲審批的事情日益頻繁，無(wú)法繼續(xù)忽視。經(jīng)過(guò)多年的投入和積累，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ，以下簡(jiǎn)稱“凱萊英”）打造了一支DoE設(shè)計(jì)、實(shí)施和數(shù)據(jù)解讀的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，并廣泛應(yīng)用于小分子 API 的工藝設(shè)計(jì)中，包括工藝條件篩選、工藝參數(shù)優(yōu)化以及申報(bào)數(shù)據(jù)完整性支持等方面。
以快速篩選反應(yīng)條件為例，通過(guò)DoE方法對(duì)某反應(yīng)的四個(gè)反應(yīng)條件（溶劑體積、反應(yīng)溫度、堿的當(dāng)量、試劑當(dāng)量）進(jìn)行了優(yōu)化，設(shè)計(jì)了11個(gè)分式析因?qū)嶒?yàn)和3個(gè)補(bǔ)充驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。DoE結(jié)果分析，溶劑體積、試劑當(dāng)量、堿的當(dāng)量是影響反應(yīng)的顯著參數(shù)，增加溶劑體積和試劑當(dāng)量，減少堿的當(dāng)量有利于提高體系純度。在一周時(shí)間內(nèi)，僅通過(guò)14個(gè)反應(yīng)就完成了相當(dāng)于傳統(tǒng)40個(gè)反應(yīng)的數(shù)據(jù)并篩選出最優(yōu)反應(yīng)條件，體系純度由優(yōu)化前的55%大幅提升至80%以上。DoE的應(yīng)用以最少的人力和物力投入，在最短的時(shí)間內(nèi)取得了突破性改善。
將DoE應(yīng)用于藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)中，不僅可實(shí)現(xiàn)工藝條件的快速篩選、識(shí)別最優(yōu)工藝條件、全面提高研發(fā)效率。有利于企業(yè)節(jié)約成本，減少工藝變更及補(bǔ)充申請(qǐng)，加快藥物上市進(jìn)程。成功的應(yīng)用DoE不僅可以提高產(chǎn)品的質(zhì)量，而且還能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行全面有效的控制。
與此同時(shí)，隨著藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)越來(lái)越復(fù)雜，小分子藥物一般都是多步化學(xué)合成才能得到，應(yīng)用新化學(xué)合成技術(shù)能夠從成本、安全和環(huán)保等方面取得顯著成效，比如生物轉(zhuǎn)化、偶聯(lián)化學(xué)、手性化學(xué)和電化學(xué)的應(yīng)用均顯著提升了藥物研發(fā)效率。應(yīng)用新化學(xué)合成方法能從化學(xué)途徑上解決藥物的合成問題。
此外，將化工工程技術(shù)更多的應(yīng)用到生產(chǎn)工藝開發(fā)中，以解決API制造工藝的復(fù)雜性和多變性。凱萊英通過(guò)自主設(shè)計(jì)、開發(fā)的一系列連續(xù)反應(yīng)裝置，已經(jīng)成功的應(yīng)用于臭氧氧化反應(yīng)、超高/低溫反應(yīng)、過(guò)渡金屬催化反應(yīng)、固載金屬催化反應(yīng)、固載酶催化反應(yīng)和后處理等。連續(xù)反應(yīng)結(jié)合了管道反應(yīng)、微反應(yīng)器、微流控、芯片實(shí)驗(yàn)室、在線檢測(cè)等化工工程技術(shù)手段的應(yīng)用，相比于批次反應(yīng)具備全自動(dòng)化控制、設(shè)備占地面積小、安全性高、生產(chǎn)周期大幅縮短、產(chǎn)品收率和純度增加、生產(chǎn)成本降低、三廢排放和能耗有效減少等優(yōu)勢(shì)。成套的連續(xù)反應(yīng)設(shè)備對(duì)于工藝適用性更高，并且工藝安全評(píng)估也在安全生產(chǎn)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
DoE的應(yīng)用與新化學(xué)合成路線設(shè)計(jì)和化工工程技術(shù)與相結(jié)合，在化學(xué)路線確定的情況下篩選出最優(yōu)的參數(shù)范圍，并且能夠把工藝參數(shù)和設(shè)備系統(tǒng)相匹配，猶如為藥物的生產(chǎn)工藝開發(fā)插上了翅膀，真正的從“源頭設(shè)計(jì)”上解決藥物工藝設(shè)計(jì)的質(zhì)量、安全、環(huán)保等關(guān)鍵問題。
凱萊英始終以技術(shù)革新作為核心驅(qū)動(dòng)力，持續(xù)深耕綠色化學(xué)制藥技術(shù)的開發(fā)與商業(yè)化應(yīng)用，已經(jīng)形成了以新化學(xué)合成路線的設(shè)計(jì)與開發(fā)、化工工程技術(shù)和DoE 應(yīng)用為代表的藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)的“三駕馬車”。凱萊英擁有豐富的藥物工藝開發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，目前有超過(guò)60個(gè)DoE項(xiàng)目成功完成或正在進(jìn)行中，每個(gè)項(xiàng)目均得到預(yù)期的結(jié)果。并且通過(guò)建立完善的業(yè)務(wù)流程和高效的多部門協(xié)作，能夠最大程度有效利用資源來(lái)確保按時(shí)完成項(xiàng)目。
在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念下，凱萊英將持續(xù)投入研發(fā)、不斷開拓創(chuàng)新，充分發(fā)揮新化學(xué)合成路線的設(shè)計(jì)與開發(fā)、化工工程技術(shù)和DoE應(yīng)用的協(xié)同效應(yīng)，深耕制藥工藝的技術(shù)優(yōu)化與商業(yè)化應(yīng)用，以高標(biāo)準(zhǔn)高質(zhì)量的服務(wù)，為客戶提供最佳的藥品生產(chǎn)方案，助力全球制藥行業(yè)的健康發(fā)展。
