引言
丙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3%，估計(jì)約1.8億人感染，平均流行率約為2.8%，每年大約有70萬(wàn)人死于丙型肝炎及其并發(fā)癥。丙肝被稱為“沉默殺手”，如果不接受治療，嚴(yán)重的可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。除了肝臟相關(guān)疾病造成的負(fù)擔(dān)，丙肝患者還會(huì)受到其他并發(fā)癥的困擾，包括抑郁癥、糖尿病和慢性腎病等。未來(lái)20年與HCV感染相關(guān)的死亡率將繼續(xù)增加，這會(huì)給患者的健康和生命造成危害。
新一代直接抗病毒藥物（Direct-acting antiviral agents, DAA）的發(fā)現(xiàn)顛覆了干擾素療法，其可口服、療程短、且具有良好的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR），最新的藥物治愈率達(dá)到95％以上。全球丙肝藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，2017年全球市場(chǎng)規(guī)模約125億美元，吉利德、艾伯維、BMS、強(qiáng)生和默沙東等企業(yè)都相繼參與其中。2018年全球TOP10抗病毒藥物中，丙肝藥物占據(jù)3席。根據(jù)公開數(shù)據(jù)測(cè)算，中國(guó)丙肝患者數(shù)量不低于1000萬(wàn)人，是世界上丙肝患者最多的國(guó)家之一，臨床用藥需求巨大。我國(guó)政府對(duì)此也十分重視，為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，加速新藥上市提升百姓用藥可及性，僅2016年4月CDE就授予了15個(gè)丙肝藥物臨床研究注冊(cè)申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格。
凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ，以下簡(jiǎn)稱“凱萊英”）在一款新上市的泛基因型丙肝新藥關(guān)鍵中間體的新化學(xué)合成工藝開發(fā)中，自主設(shè)計(jì)了一組商業(yè)化全連續(xù)反應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)用于該中間體合成的關(guān)鍵步驟。
該套全連續(xù)生產(chǎn)工藝及設(shè)備將連續(xù)低溫反應(yīng)、連續(xù)分液萃取、連續(xù)干燥和連續(xù)薄膜濃縮幾個(gè)連續(xù)化模塊進(jìn)行連接，并且應(yīng)用自動(dòng)化控制系統(tǒng)，形成了一套從投料開始到產(chǎn)品形成的全連續(xù)生產(chǎn)工藝，實(shí)現(xiàn)了“End to End”的連續(xù)化目標(biāo)。
在第一步連續(xù)低溫還原反應(yīng)中，凱萊英新路線解決了安全問(wèn)題同時(shí)實(shí)現(xiàn)了整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的全連續(xù)化。安全風(fēng)險(xiǎn)是該反應(yīng)一直以來(lái)難以放大形成規(guī)模化生產(chǎn)的主要原因，傳統(tǒng)批次反應(yīng)涉及大規(guī)模使用DIBAL-H（二異丁基氫化鋁，Diisobutylaluminium hydride）進(jìn)行還原反應(yīng)，需要使用大型的低溫反應(yīng)釜，液氮乙醇做外浴，副產(chǎn)物中含易爆氣體，伴隨著快速的強(qiáng)放熱的反應(yīng)過(guò)程，積聚的熱量將會(huì)給整個(gè)體系帶來(lái)巨大的安全隱患。凱萊英自主設(shè)計(jì)的連續(xù)反應(yīng)設(shè)備，混合效果好、裝置持液量少、溫度控制方便，可把高危物料的反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降至極低；自控系統(tǒng)為DIBAL-H及其它物料和溶劑連續(xù)、準(zhǔn)確、穩(wěn)定的輸送提供保障；同時(shí)設(shè)置溫度壓力報(bào)警裝置，確保全連續(xù)設(shè)備每個(gè)環(huán)節(jié)的安全運(yùn)行。
此外，整套設(shè)備占地面積小，僅是傳統(tǒng)批次反應(yīng)的1/3，同時(shí)配備了PLC自動(dòng)化控制系統(tǒng)，全程監(jiān)測(cè)各反應(yīng)及后處理模塊的溫度、壓力、流量等參數(shù)，可實(shí)現(xiàn)流量的自動(dòng)調(diào)節(jié)，參數(shù)設(shè)定后僅需一名工作人員便能完成從反應(yīng)到后處理的整個(gè)操作流程。
采用該工藝和設(shè)備，大大降低了安全隱患，生產(chǎn)成本和能耗也得到有效降低，后處理的溶劑可循環(huán)利用，使得溶劑使用量減少1/3；自主開發(fā)的連續(xù)干燥除水技術(shù)，更能有效降低碳酸鉀消耗量，最終使三廢的生成量降低1/2；生產(chǎn)周期大幅縮短，供貨期從18個(gè)月縮短至10個(gè)月，使新藥上市時(shí)間提前；整個(gè)全連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程經(jīng)過(guò)多次生產(chǎn)驗(yàn)證，工藝穩(wěn)定且可重復(fù)性良好，產(chǎn)品純度及收率顯著提高，目前單套設(shè)備產(chǎn)能可達(dá)50噸/年。
凱萊英通過(guò)多年的持續(xù)深耕，將連續(xù)反應(yīng)技術(shù)成功運(yùn)用于多個(gè)商業(yè)化生產(chǎn)項(xiàng)目中，包括連續(xù)臭氧氧化、連續(xù)重氮甲烷反應(yīng)、連續(xù)負(fù)載催化、連續(xù)硝化反應(yīng)等。目前已實(shí)現(xiàn)第三線培南類抗生素、第二代艾滋病類藥物、抗癌藥物、丙肝藥物等多個(gè)創(chuàng)新藥品種關(guān)鍵中間體及原料藥的商業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。
藥品生命周期中生產(chǎn)工藝和技術(shù)是保障藥品質(zhì)量的重要一環(huán)。對(duì)于制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，無(wú)論是新藥開發(fā)，還是已上市藥品的生產(chǎn)，都需要打破傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝局限，不斷尋求可持續(xù)發(fā)展的綠色革新。連續(xù)反應(yīng)這種現(xiàn)代化制藥技術(shù)的價(jià)值越來(lái)越引人注目，開發(fā)此類新技術(shù)為藥品研發(fā)和生產(chǎn)提供了更加綠色化的路徑——減少制藥過(guò)程中對(duì)環(huán)境的污染、消除安全隱患、降低生產(chǎn)成本、縮短新藥上市周期、提升整體藥品質(zhì)量，這將有助于提高藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性，有效提升全社會(huì)的健康保障水平。
