繼1998年美國FDA批準(zhǔn)第一個反義核酸藥物VitraveneTM上市許可和1998年A. Fire和C. Mello報道了RNA干擾機(jī)制以來，核酸藥物的開發(fā)經(jīng)過20年沉浮，近兩年迎來了爆發(fā)式發(fā)展。自2016年起至今，已有7個核酸藥物先后獲批上市(表1)，而Spinraza（反義寡核苷酸藥物）更是在2018年以超過17億美金的市場銷售成為首個“重磅核酸藥”。來自The Medicines Company公司的長效PCSK9抑制劑——小干擾RNA（siRNA）藥物inclisiran成為了關(guān)注的焦點，6個月給藥一次降低LDL-C的首個關(guān)鍵性III期臨床研究取得巨大成功，證明了新一代siRNA藥物的技術(shù)優(yōu)勢和巨大潛力；Medicinescompany隨后被諾華以97億美金收購，再次證明市場對siRNA藥物的看好和期待。保守估計，2025年小干擾RNA藥物市場規(guī)模將超過100億美金。
表1. 已上市的核酸藥物
Source: Cortellis數(shù)據(jù)庫 凱萊英整
相比傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥和蛋白及抗體藥，小核酸藥物直接作用于遺傳性物質(zhì)，可實現(xiàn)更為精準(zhǔn)的基因治療。以圖1所示為例，siRNA可與蛋白結(jié)合成siRNA誘導(dǎo)干擾復(fù)合體（RISC），RISC再與互補(bǔ)的mRNA結(jié)合，使靶基因mRNA降解，最終沉默特定基因表達(dá)。
圖1. RNA干擾示意圖
Source: Richard Robison from Wikipedia
siRNA藥物的作用機(jī)制使得其具有高特異性、高效性、長效性等顯著優(yōu)點，在研發(fā)周期和候選靶點豐富程度上也具有明顯的優(yōu)勢。目前已上市和處于臨床階段的小核酸藥物適應(yīng)癥已經(jīng)覆蓋到了罕見病（肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、杜氏肌營養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮）、腫瘤、病毒性疾病、腎臟疾病、心血管疾?。δ懿蛔?、血脂異常等）、炎癥類疾病（哮喘、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎）、代謝類疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等，有望攻克尚無藥可醫(yī)的遺傳疾病等，為人類疾病的治療帶來莫大希望，可謂創(chuàng)新藥領(lǐng)域的“一匹黑馬”（圖2）。
圖2. 小核酸藥物優(yōu)勢
Source: 凱萊英整理
siRNA藥物在起步階段曾經(jīng)一度因為穩(wěn)定性差、系統(tǒng)給藥效果差以及因為脫靶造成的毒副作用而進(jìn)入寒冬，但是隨著基因測序水平的提升和成本減低和高效安全藥物遞送系統(tǒng)不斷取得突破，特別是以GalNAc為代表的肝靶向平臺技術(shù)研究以及脂質(zhì)納米粒制劑技術(shù)的應(yīng)用（圖3、圖4），解決了困擾體內(nèi)藥物運載的根本性難題，安全性得到大幅提升，藥效也得到增強(qiáng)。小核酸藥物得以走出寒冬，整個行業(yè)也重拾信心。
圖3. GalNAc結(jié)構(gòu)與共軛連接
Source: 廣證恒生
圖4. 脂質(zhì)納米粒制劑技術(shù)
Source: 網(wǎng)絡(luò)公開資料
以Alnylam、Ionis、Arrowhead、Dicerna、Wave、蘇州瑞博為代表的生物技術(shù)公司多年的潛心開發(fā)取得的技術(shù)突破，以Pfizer、Lilly、Merck和Novartis為代表的大型制藥公司的重新參與，加上資本驅(qū)動和審評速度的加快，越來越多不同適應(yīng)癥的小核酸藥物將被審批上市，特別是用于心腦血管和乙肝等大眾病治療的小核酸藥物，其對應(yīng)的CDMO市場也將被快速打開。但是相較于小分子藥物，小核酸藥物的注冊法規(guī)還不完善，原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝都更為復(fù)雜，無論是合成純化還是質(zhì)控對于設(shè)備的依賴性極高，且三廢產(chǎn)生量極大（PMI>10000），這些因素也對于CDMO行業(yè)提出了更高的要求。
凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ，以下簡稱“凱萊英”）作為全球領(lǐng)先的CDMO企業(yè)，已經(jīng)在小分子藥物CMC領(lǐng)域深耕20余年。中西合璧的團(tuán)隊，以連續(xù)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化為代表的綠色制藥技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用，完善的GMP和EHS管理體系的建立，豐富的項目管理經(jīng)驗，已經(jīng)使凱萊英成為400多家包括全球Top 10制藥公司和國內(nèi)外生物醫(yī)藥研發(fā)公司的戰(zhàn)略合作伙伴或首選供應(yīng)商。近年來，凱萊英在小分子CDMO領(lǐng)域取得的成功也逐步在以多肽和小核酸為代表的化學(xué)大分子和以抗體為代表的生物大分子CDMO業(yè)務(wù)中得到復(fù)制。
作為公司戰(zhàn)略發(fā)展的業(yè)務(wù)板塊，凱萊英積極投身于小核酸藥物的制造技術(shù)研發(fā)，致力于為客戶搭建小核酸CMC（ChemicalManufacturing & Control）一站式服務(wù)平臺（圖5）。目前，凱萊英已經(jīng)擁有超過50人涵蓋工藝開發(fā)、分析開發(fā)和GMP生產(chǎn)的小核酸團(tuán)隊，其中多名是擁有10年以上經(jīng)驗的海歸博士以及技術(shù)專家，團(tuán)隊博士/碩士學(xué)歷占比超過60%，設(shè)備投資接近1億元。目前，凱萊英已經(jīng)為多個處于臨床前和臨床階段的小核酸藥物提供CMC服務(wù)，并以專業(yè)的服務(wù)能力、完善的管理體系和成熟的供應(yīng)鏈，加速客戶藥物研發(fā)的進(jìn)展。
圖5. 凱萊英小核酸CDMO服務(wù)業(yè)務(wù)范圍
Source:凱萊英
凱萊英一直以技術(shù)為驅(qū)動、持續(xù)推進(jìn)綠色制藥等新技術(shù)的創(chuàng)新開發(fā)。作為2017年國家首批“綠色工廠”企業(yè)之一，凱萊英建立了一套完整的EHS管理體系，通過完善的三廢處理策略與裝置設(shè)施，能針對性地解決小核酸在商業(yè)化生產(chǎn)中產(chǎn)生的三廢污染，真正實現(xiàn)綠色創(chuàng)新，推動制藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展。多年來，凱萊英經(jīng)驗豐富的CDMO基因使得公司始終以客戶為中心，恪守最嚴(yán)格的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)守生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)。公司秉承“嚴(yán)肅、嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)苛”的企業(yè)文化，踐行“綠色、安全、可靠”的研發(fā)與生產(chǎn)服務(wù)理念，贏得海內(nèi)外客戶一致美譽。這種優(yōu)秀的企業(yè)傳統(tǒng)將繼續(xù)在小核酸業(yè)務(wù)領(lǐng)域發(fā)揚光大，為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)、創(chuàng)造更大的價值。
